Удобная для обработки земля была быстро   разделена   на   крупные   поместья, распределенные   между испанскими офицерами, и на этих поместьях   индейцы, порабощенные   и обращенные в христианство, принуждены были работать на своих новых хозяев.

Примерно в то же время был основан Баркисимето в центре другого ареала земледелия, лежащего  западнее  Валенсии, а  в   1567 г. был заложен Каракас.   В то же время испанцы, вторгшиеся в области, которые теперь входят в состав Колумбии, и основавшие Боготу, вновь повернули на  север  и  положили  начало Сан-Кристобалю  и Мериде в горах к югу от озера Маракаибо.

После того как в горной области возникли эти первые поселения, прошло больше ста лет, прежде чем  испанцы начали осваивать другие части Венесуэлы. Правда, часть покрытых саваннами равнин бассейна Ориноко по соседству с Валенсией использовалась для выпаса скота и даже для земледелия, но проникновение в более отдаленные части страны было отложено до конца XVII в. Барселона была основана только в 1671 г., Калабосо—в 1695 г., Матурион был основан в 1710 г., а Ангостура, носящая сейчас название Сьюдад-Боливар, — в 1764 г.

Тем временем смешение рас быстро продвигалось вперед. Испанцы редко привозили с собой в Америку женщин, чаще всего они выбирали себе жен среди женщин покоренных индейских племен. В то время как туземное население массами вымирало от эпидемий кори и оспы, потомство от подобных смешанных браков — метисы—обладало большей степенью иммунитета против этих болезней, чем их предки — индейцы.

Тем не менее землевладельцы вскоре столкнулись с проблемой недостатка сельскохозяйственных рабочих. В места разведения сахарного тростника были завезены рабы-негры, на плечи которых и лег тяжелый труд по уборке и обработке сахарного тростника. Поскольку смешанные браки не ограничивались здесь ни законом, ни обычаями, население тех ареалов, в которых выращивался тростник, отличается значительно более темным цветом кожи, чем у жителей других частей страны.